1临床资料
患者，男，34岁。年8月进食油腻食物后出现右上腹阵发性绞痛，伴发热，体温最高38.5℃，1d后出现皮肤巩膜黄染及尿色加深，无明显恶心呕吐，无面色潮红、哮喘等内分泌症状。来我院急诊，查血常规示：白细胞13.2×/L，中性粒细胞占82%；B超示：胆囊肿大伴积液，内有多发小结石，直径约0.5cm，胆总管直径0.8cm。予以抗感染及对症处理后腹痛缓解，但黄疸逐步加深。上腹部MRI平扫+MRCP示：胆囊多发小结石伴积液，肝内外胆管扩张，但未见明显结石影（图1）。为求进一步诊断及治疗收入我院胆胰外科。
体格检查：
患者皮肤巩膜黄染，腹平软，未触及明显肿块，无压痛，无反跳痛，无肌卫，Murphy征阴性，肝、脾、肾区无叩击痛，移动性浊音阴性，肠鸣音正常。
辅助检查：
血常规及电解质：正常。肝肾功能：总胆红素81.20μmol/L，直接胆红素41.6μmol/L，谷丙转氨酶、谷草转氨酶等其他指标正常。肿瘤指标：CA19-.4μmol/L，CA.42μmol/L，其他常用肿瘤标志物如AFP、CEA、CA、CA、CA均正常。上腹部增强CT示：胆囊多发小结石伴积液，胆总管下端充盈缺损伴强化，继发肝内外胆管扩张，考虑肿瘤性病变（图2）。ERCP示：十二指肠乳头正常，肝内外胆管扩张，胆总管远端造影剂排空欠畅（图3），留置鼻胆管引流。术后鼻胆管引流通畅，每日引流量约～mL，10d后血总胆红素下降至29.2μmol/L。
图1（左）上腹部MRI平扫：胆囊多发小结石伴积液，肝内外胆管扩张，但未见明显结石影
图2（中）上腹部增强CT静脉期：胆总管远端一直径约1.0cm强化影（←）
图3（右）ERCP造影：肝内外胆管扩张，但未见胆总管内明显充盈缺损
2术前讨论
钱黎俊主治医师：
上腹部MRI和增强CT主要显示了胆总管下端直径约1cm软组织占位，上游肝内外胆道扩张，多平面重建和冠状位显示胆管至该处存在截断和环口样充盈缺损，肿块强化较为显著，倾向考虑胆总管下端癌。
王伟主治医师：
B超显示胆囊内多发小结石，并根据患者典型的急性胆管炎表现，应首先考虑胆总管下端高密度影为继发性胆总管结石。尽管ERCP未发现明显结石，可能是ERCP检查时胆总管结石已经脱落入十二指肠，建议再次CT检查观察是否存在胆总管高密度影。
陈炜副主任医师：
尽管病史过程为急性胆管炎，但不能排除胆管远端恶性梗阻导致的可能。CT平扫期未见明显胆总管下端高密度影，静脉期强化明显，应首先考虑肿瘤的可能性。
李可为副主任医师：
患者ERCP之前的MRCP显示胆总管扩张，下端似呈棒槌样，未见明显结石影，ERCP插管顺利，造影时胆总管内未见明显充盈缺损，但下端排泄欠畅，尽管有胆囊结石，仍应该首先考虑胆管下端肿瘤，建议手术探查。
王坚主任医师：
患者有胆囊结石病史，本次发病以急性胆管炎为主，理论上应首先考虑继发性胆管结石引起的急性胆管炎。但MRCP未见胆总管内结石影，CT显示胆总管下端静脉期强化影，ERCP显示胆总管下端造影剂排泄欠畅，结合患者CA19-9、CA50升高，因此诊断上应首先考虑胆管下端肿瘤，但肿瘤性质无法判断，从影像学上看不像胆总管下端癌。治疗上建议手术探查，切除胆囊后用胆道镜观察胆总管下端情况，如有肿块则考虑活检后送冰冻病理，如冰冻病理不能确定肿块性质，可以考虑进一步经十二指肠行乳头切开或乳头局部切除术后送病理，以决定是否需行根治性手术。
吴志勇主任医师：
同意大家的意见，诊断上应首先考虑胆总管下端肿瘤，从肿瘤丰富血供的角度分析，不排除神经内分泌肿瘤，理论上可以考虑局部切除，应视术中冰冻情况再决定是否行胰十二指肠切除术。
3手术治疗
根据术前讨论意见，于年8月26日剖腹探查，术中见“胆囊肿大，胆总管扩张，肝脏轻度胆汁淤积”，作Kocher切口后探查胰头部未触及明显肿块，切除胆囊，切开胆总管前壁，胆道镜探查胆总管远端近十二指肠乳头处见一凸起肿块，直径约0.6cm，表面黏膜光滑（图4），遂纵形在对系膜缘切开十二指肠降部显露十二指肠乳头，行十二指肠乳头局部切除后，可见胆管下端后壁直径0.5cm质硬肿块，行肿块局部切除，术中冰冻病理示“胆管黏膜下肿瘤细胞浸润”。因无法判断良恶性，和家属谈话后，行胰十二指肠根治术（Child法）。术后病理示：胆总管下端神经内分泌肿瘤G1期（1.5cm×1.0cm×0.5cm），侵犯全层（图5）；胃、十二指肠、胆总管和胰腺切缘阴性，第8、12和13组淋巴结均阴性。免疫组化示CK20（-），CK7（+），CK19（+），MUC1（-），Ki67（＜1%）（图6）；P53（+/-），嗜铬粒蛋白A（ChromograninA，CgA）（+）（图7）；突触素（Synaptophysin，SYN）（+），CD56（+），villin（+）。患者术后出现胰瘘和乳糜瘘，予腹腔引流、空肠营养支持等治疗，术后60d治愈，拔除腹腔引流管。术后随访2年余，肿瘤无复发。
图4（左）术中胆道镜探查：胆总管远端近乳头见一凸起肿块，直径约0.6cm，表面黏膜光滑（←）
图5（右）肿瘤病理学图片：肿瘤核分裂象数＜2（HE，×）
图6（左）免疫组化：肿瘤Ki67表达＜1%（免疫组化，×）
图7（右）免疫组化：肿瘤CgA表达阳性（免疫组化，×）
4术后总结
神经内分泌肿瘤起源于Kulchitsky细胞，此种细胞可见于消化系统和呼吸系统的多个部位，而在胆道中数量极少。因此，肝外胆管发生神经内分泌肿瘤极其罕见，据报道其发生率在整个消化系统占0.32%[1]，在所有患者占0.2%～2.0%[2]。在肝外胆管中，最常见的部位是肝总管和胆总管末段（19.2%），其次是胆总管中段（17.9%）、胆囊管（11.5%）和胆总管近段（11.5%）[2]。根据生长情况，肝外胆管神经内分泌肿瘤大体分为三个类型：结节型、胆管内生长型和周围浸润型。本例患者肿瘤位于胆总管末段，为结节型，其特点为向腔内凸起生长的结节，而表面黏膜光滑。
由于肝外胆管神经内分泌肿瘤罕见，所以其临床病理特征尚不明了，导致其术前难以确诊。据以往文献报道，其好发于女性，男女比例为1:1.6，好发年龄为50～60岁[2]。胆管神经内分泌肿瘤早期缺乏特异的临床症状，以梗阻性黄疸为首发症状的最常见，其他依次为腹痛、瘙痒、恶心呕吐以及体重减轻等，部分患者可合并胆石症。而典型的类癌综合征如痉挛性腹痛、面色潮红、腹泻、水肿、哮喘、心脏病、糙皮病等少见。本例患者因肿瘤位于胆管末端致胆道梗阻，故以急性胆道感染和梗阻性黄疸发作为首发症状。因同时合并有胆囊小结石，致临床症状上有更大的迷惑性，容易被误诊为继发性胆总管结石。
影像学检查有助于肿瘤的定位和定性。B超检查缺乏特异性表现，只能作为初步筛查。CT可显示肿瘤的部位，在动脉期强化程度往往高于或等于肝实质，在静脉期强化程度往往等于或低于肝实质，并且有助于判断血管侵犯和淋巴结转移。而本例患者在动脉期强化程度等于肝实质，在静脉期强化程度高于肝实质，给术前影像学诊断带来困难。MRI、MRCP有助于判断肿瘤类型，在T1加权像肿瘤密度低于肝实质，T2加权像肿瘤密度高于肝实质，DWI成像肿瘤密度高于肝实质，动脉期肿瘤密度往往低于或等于肝实质，静脉期肿瘤密度往往低于肝实质。ERCP不仅可以发现肿瘤，还可以取活检，但是胆管神经内分泌肿瘤位于黏膜下，假阴性率较高。本例患者MRI和ERCP并没有发现肿瘤，可能与肿瘤较小且位于黏膜下有关。PET-CT有助于判断肿瘤的良恶性，神经内分泌癌的中位SUV为8.1[3]。
病理学检查不仅是确诊本病的主要手段，而且是肿瘤分级的主要依据。免疫组化CgA和突触素（Synaptophysin，SYN）阳性可确诊。其他可选择的检查项目包括CD56、激素、生长抑素受体2亚型、淋巴血管标记物和p53等。本例患者CgA和SYN均染色阳性，确诊为胆管神经内分泌肿瘤。版WHO神经内分泌肿瘤分级着重强调肿瘤细胞分化程度：G1，核分裂象数＜2和（或）Ki-67指数＜2%；G2，核分裂象数2～20和（或）Ki-67指数3%～20%；G3，核分裂象数＞20和（或）Ki-67指数＞20%。其中G1、G2为神经内分泌瘤，G3为神经内分泌癌。本例患者Ki-67＜1%，为G1期神经内分泌瘤。
手术是治疗的唯一手段，一旦发现胆管的神经内分泌肿瘤，尽早行根治性切除术，5年生存率可达67%，即使出现转移，2年生存率也可达60%[4]。手术范围包括病变胆管切除联合淋巴结清扫。胆总管下段肿瘤选用胰十二指肠切除手术；胆总管上段和中段肿瘤应整块切除肝外胆管上至肝总管、下至胰腺上缘，包括周围淋巴组织；肝门胆管肿瘤应联合肝切除，以达到根治的目的。即使有肝转移，也应考虑手术治疗，应尽量切除原发灶及转移灶。也有少数病例报道可行局部切除，但疗效有待进一步证实。因此，本例患者肿瘤位于胆总管末端，在术中冰冻病理无法明确肿瘤性质的情况下，放弃局部切除，改行胰十二指肠切除术较为稳妥。胆管神经内分泌肿瘤根治性切除术后的辅助治疗，目前尚无高级别的循征医学证据，可参照同为前肠来源的胰腺发生神经内分泌肿瘤时所采用的辅助治疗原则，不推荐对根治术后的G1/G2期患者进行辅助性药物治疗。对于根治术后的G3期患者，医师可根据手术情况决定是否行辅助全身治疗和（或）局部放射治疗[5]。目前可用的辅助性治疗手段包括：全身化疗（根据NCCN指南，参照小细胞肺癌化疗方案）[6]、靶向治疗、生长抑素以及放疗等。本例患者术后病理证实G1期神经内分泌肿瘤，故术后未予放化疗。
总之，胆总管神经内分泌肿瘤是少见疾病，术前难以确诊，完善检查，仔细观察影像学检查中的细节，充分的术前评估，制定合理的手术方案，可避免误诊的发生。目前根治性手术切除是治疗的唯一手段。
引证本文：
王伟，李可,等[J].肝胆胰外科杂志，，29(3)：-
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